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Trapianto di feci shock: nuova arma contro infezioni e antibiotico-resistenza

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La ricerca sulla salute nel nostro paese è in continuo evoluzione, strutture ospedaliere e medici di alto livello continuano la loro missione per trovare soluzioni definitive contro quelle infezioni che resistono agli antibiotici.

Un caso interessante, che racconta la bravura dei nostri medici Made in Italy, è quello della Fecal microbiota transplantation, un trapianto di materiale fecale da un donatore sano ad un soggetto “portatore” di germi resistenti alle cure antibiotiche.

Questa soluzione innovativa è l’arma con cui sconfiggere tutti quei batteri in grado di provocare delle dannose infezioni.

Il microbiota intestinale umano è un complesso ecosistema costituito da 1014 batteri totali. I commensali del microbiota giocano un ruolo fondamentale nella salute umana, agendo come barriera contro i patogeni e la loro invasione con una modalità altamente dinamica, esercitando funzioni metaboliche e stimolando lo sviluppo del sistema immunitario dell’ospite. L’avvento di tecnologie “omiche” (genomica, proteomica, metabolomica), caratterizzate da complesse piattaforme tecnologiche e da avanzate procedure analitiche, ha aperto nuove strade alla conoscenza dell’ecosistema microbiota, chiarendo aspetti relativi alla costituzione delle comunità microbiche che lo costituiscono, alla loro modulazione e all’interazione attiva con stimoli esterni e cibo, nel contesto della variabilità genetica dell’ospite. Con un lavoro all’interfaccia tra ricerca di base e clinica, si sta delineando il ruolo del microbiota nella in varie patologie, dalla simbiosi fisiologica fino allo stadio di disbiosi microbica. Queste nuove conoscenze hanno portato ad una comprensione più profonda dei percorsi attraverso i quali i disturbi nel microbiota contribuiscono a differenti patologie, aprendo le porte allo sviluppo di nuove strategie diagnostico-cliniche di trattamento o di prevenzione, tra le quali la somministrazione di probiotici, diete funzionali al ripristino del microbiota “sano” e il trapianto di microbiota fecale.

Il trapianto di flora intestinale, ovvero “trapianto fecale” da donatore  sano, è molto importante ed efficace per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile, tanto che si sta rapidamente diffondendo in molti centri specializzati. Ma oltre che per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile, si pensa possa avere un ruolo anche nella gestione terapeutica di altre patologie associate con l’alterazione della flora batterica intestinale, come le malattie infiammatorie intestinali, il colon irritabile, alcuni disturbi metabolici o addirittura neurologici (come l’autismo).

Il trapianto di feci, ovvero il Fecal microbiota transplantation, potrebbe salvare la vita a molti pazienti.in particolare potrebbe rivelarsi utile nel combattere le infezioni ricorrenti. Insieme a Grecia e Portogallo, l’Italia è tra i Paese europei più colpiti da questo tipo di infezione.

La somministrazione del materiale fecale è avvenuta tramite sondino naso-digiunale.

“Lo studio nasce dall’osservazione del forte aumento di infezioni multi-resistenti causate dal batterio KPC sul territorio e ha un alto tasso di mortalità in pazienti immunodepressi“. E’ questa la tecnica che il reparto di Malattie infettive dell’ospedale San Gerardo di Monza spera di poter effettuare per implementare le possibilità di “decolonizzazione” del tratto gastro-intestinale nei pazienti affetti da Klebsiella Pneumoniae Carbapenemasi-produttrice (KPC). “Si parla dell’80%. Ed è difficile da sconfiggere”.

“E’ difficile decolonizzare il paziente contagiato: in realtà, non si eradica l’infezione quasi mai”.

Secondo il Prof. Giovanni Cammarota, gastroenterologo presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e coordinatore del gruppo di lavoro, dalla consensus emerge chiaramente che il trapianto di microbiota intestinale è un’opzione terapeutica fortemente raccomandata dagli esperti per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile non rispondente alle terapie antibiotiche o che ricorre dopo il trattamento.

Il trapianto di feci è una tecnica che permette di affrontare alcune patologie per le quali si è sviluppata la resistenza agli antibiotici: in che consiste, quali vantaggi e quali effetti collaterali ci sono.

I 25 pazienti affetti da KPC sono stati sottoposti al trapianto di feci, allo scopo di ripristinare la flora batterica per provare ad eliminare il batterio portatore dell’infezione.

Il follow-up avviene a uno, tre e sei mesi dall’intervento per verificare la buona tenuta dell’eradicazione. “L’aspetto interessante è che questa negativizzazione è visibile a una sola settimana dal trapianto”.

I primi riscontri sono stati piuttosto positivi, ma è ancora presto per cantare vittoria, perché bisognerà valutare gli esiti della terapia a lungo termine. “Se si avesse conferma dei risultati, si potrebbe passare a una fase più allargata dello studio in modo da valutarne l’efficacia su una popolazione di dimensioni maggiori”.

 Il Trapianto di Microbiota Fecale (FMT), è l’infusione di una sospensione fecale da un individuo sano nel tratto gastro-intestinale di un paziente al fine di trattare una specifica malattia. Mediante il FMT si ipotizza di normalizzare il microbiota intestinale del ricevente aiutando ad alleviare i sintomi modulando la disbiosi. Il FMT può essere usato per pazienti affetti da infezioni multiresistenti (MDR), rettocolite ulcerosa, morbo di Crohn, etc. Attualmente in Italia vi sono poche informazioni disponibili che possano fornire un’adeguata educazione e preparazione del personale. Lo scopo di questo articolo è quello di analizzare la procedura di FMT attraverso una review di letteratura in pazienti pediatrici affetti da infezioni MDR discutendo le sue implicazioni nella pratica infermieristica.

MATERIALI E METODI E’ stata effettuata la ricerca di articoli rilevanti attraverso due database elettronici (Pubmed, CINAHL). In ogni database sono stati usati le seguenti parole chiave thesaurus: fecal transplant, gut microbiota, pediatric patient, pediatric nurse. Sono stati valutati: la procedura di trapianto, l’assistenza infermieristica, l’organizzazione infermieristica e l’educazione del paziente.

RISULTATI Una review di letteratura di 11 trial clinici e case report tra il 2010 e il 2014 hanno mostrato un tasso di successo del 92% di FMT in pazienti affetti da infezioni MDR. Inoltre, è stato dimostrato che il FMT è una procedura sicura, efficace, a basso costo e con pochi eventi avversi. L’infermiere ha un ruolo essenziale nell’assistenza ai pazienti pediatrici che ricevono il FMT, nell’educazione dei pazienti e dei familiari, nella valutazione clinica infermieristica, nel raccogliere dati e campioni in accordo con i protocolli. Lo staff infermieristico provvede inoltre alla comunicazione delle informazioni riguardo il FMT ai pazienti, ai loro familiari e ai donatori. In particolare, la preparazione del FMT attraverso l’educazione sulle prescrizioni pre-trattamento e la preparazione intestinale è di cruciale importanza per il successo della procedura. Sintomatologie o eventi avversi dovrebbero essere inclusi nella valutazione infermieristica.

CONCLUSIONI L’esecuzione del FMT si è mostrata come una buona opzione terapeutica per pazienti pediatrici affetti da infezioni MDR. Il ruolo dell’infermiere pediatrico per questo trattamento è quello di assistere pazienti e familiari nell’accettare il FMT attraverso una adeguata educazione, riducendo il livello di ansia e di contrarietà per l’antipatia naturale a questo tipo di procedura. La valutazione infermieristica del paziente dovrebbe includere la registrazione di segni vitali, scala di valutazione del dolore e la posizione durante il trattamento.

 Le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI), note come InflammatoryBowelDisease (IBD), che comprendono la colite ulcerosa, il morbo di Crohn e le cosiddette “coliti indeterminate”, hanno una prevalenza tra 1 e 1,5 casi ogni 1000 persone, mentre l’incidenza è di 7-12 nuovi casi ogni 100.000 persone. Possono esordire a qualsiasi età, più frequentemente nei pazienti tra i 15 ed i 30 anni ed in quelli tra i 50 ed i 70 anni e sono più frequenti nei paesi del Nord Europa. Negli ultimi anni si è assistito ad un notevole aumento dell’incidenza anche nell’Europa mediterranea. I casi di IBD con esordio in età pediatrica sono in graduale aumento. Il 25% dei nuovi malati ha meno di 20 anni.

Un centro di eccellenza per la cura di queste patologie è il reparto di Gastroenterologia dell’Azienda Ospedaliera Università di Padova, diretto dal Prof. Giacomo Carlo Sturniolo, coordinatore e docente del Corso Integrato di Specialità Medico Chirurgiche II nell’ambito del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia. Referente e docente della Scuola di Specializzazione in Gastroenterologia. Coordinatore dell’indirizzo in Scienze Epatologiche e Gastroenterologiche della Scuola di Dottorato in Biologia e Medicina della Rigenerazione. Prof. Sturniolo ci parli delle principali malattie infiammatorie croniche intestinali Lo spettro clinico delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali è estremamente variabile, esprimendosi anche in forme lievi con scarsità di sintomi. Talvolta l’esiguità dei sintomi non consente un riconoscimento immediato della patologia.

La caratteristica principale è la presenza di un’infiammazione cronica a carico della mucosa dell’intestino che ha decorso intermittente e può causare complicanze severe. Tanto il morbo di Crohn quanto la colite ulcerosa, sono malattie ad andamento cronico o ricorrente, che si presentano infatti con periodi di latenza alternati a fasi di riacutizzazione. I sintomi che li caratterizzano sono generalmente molto diversi: nella maggior parte dei casi, il morbo di Crohn si manifesta inizialmente con diarrea e dolori addominali localizzati specialmente nella parte inferiore destra dell’addome, che corrisponde al tratto dell’intestino in cui più frequentemente è localizzata la malattia. La colite ulcerosa invece si manifesta quasi sempre con diarrea e presenza di sangue e muco nelle feci, cui spesso si associa una sensazione di incompleta evacuazione ed anemia. Nelle fasi di acutizzazione possono comparire stati di malessere generale come dimagrimento, stanchezza, inappetenza e febbre.

Con la speranza di curare il morbo di Crohn, così come le altre malattie intestinali, il reparto che Lei dirige, ha sperimentato una nuova tecnica, ovvero il trapianto fecale. In cosa consiste e quali sono i benefici? A Padova studiamo il microbioma da anni, e dallo scorso febbraio, con il primo “trapianto di microbiota fecale”, siamo passati dalla ricerca alle applicazioni. Nel nostro organismo abbiamo un numero di batteri e virus dieci milioni di volte il numero di cellule di tutto l’organismo. Se consideriamo che normalmente i batteri sono patogeni, dovremmo stare malissimo. Invece non succede, perché conviviamo molto bene con i batteri. A partire da queste considerazioni, e dallo studio comparato delle feci umane in diverse parti del mondo, la scienza ha concluso che c’è uno stretto legame tra il microbioma ed alcune malattie dell’intestino. Il microbiota intestinale è da considerarsi il quarto organo dell’apparato digerente, assieme al canale alimentare, il fegato con le vie biliari ed il pancreas. Non stupisce quindi se, ciò che siamo abituati a pensare come scarto nasconde invece grandi virtù. Al momento la scienza ne ha dimostrato l’efficacia contro il clostridium difficile, un batterio che, in alcune particolari condizioni, può scatenare una brutta infezione, anche letale, ma le potenzialità sono molteplici. Si pensa che possa curare, ad esempio, anche la colite ulcerosa ed il morbo di Crohn. Per gli interventi che abbiamo effettuato sui pazienti affetti da clostridium difficile, è stato necessario ricorrere alla sostituzione della flora batterica intestinale malata con quella di un donatore sano, allo stesso modo di una trasfusione di sangue. Il materiale fecale del donatore, opportunamente trattato e conservato incontaminato, è stato somministrato attraverso colonscopio con catetere, durante una colonscopia esplorativa.

Il ruolo della flora batterica intestinale L’organismo umano è abitato da un numero enorme di microbi; la maggioranza di essi si trova nel tratto gastrointestinale e costituisce il microbiota intestinale. Il microbiota non è una semplice riserva di microorganismi, bensì deve essere considerato come un vero e proprio organo . La composizione del microbiota intestinale non è ancora completamente nota. I batteri sono i componenti principali della flora intestinale umana: Bacteroidetes e Firmicutes sono i phyla più rappresentati, gli altri costituenti sono Archaea, Virus, Funghi e Protozoi . La maggior parte della “comunità microbica” che risiede nel nostro intestino non è coltivabile attraverso le tecniche microbiologiche standard.

Studi di metagenomica, attualmente in corso in diversi centri di ricerca, stanno dando un contributo fondamentale alla comprensione della composizione del microbiota intestinale, sia in condizioni fisiologiche che patologiche. Il microbiota intestinale è coinvolto in numerose funzioni dell’organismo umano che comprendono lo sviluppo e la modulazione dell’immunità locale e sistemica, oltre alla regolazione di diverse vie metaboliche; svolge, inoltre, un’azione di barriera contro gli agenti esogeni che transitano nell’intestino. Numerose evidenze scientifiche suggeriscono che la disregolazione dell’omeostasi della flora intestinale può portare allo sviluppo sia di patologie digestive che extradigestive, tra cui la sindrome dell’intestino irritabile (IBS)  , le malattie infiammatorie intestinali (IBD)  , il cancro del colon , le infezioni gastrointestinali, la steatosi epatica non alcolica, il diabete, l’obesità, la sindrome metabolica  e le allergie. In teoria, la ricostituzione di una flora intestinale “sana” rappresenta un valido approccio per la gestione delle malattie legate alla disregolazione del microbiota.

Antibiotici, probiotici e prebiotici sono attualmente le opzioni terapeutiche più utilizzate. Il FMT ha già dimostrato indubbia efficacia nella gestione della infezione ricorrente da C. difficile (CDI) ed è anche considerato una strategia terapeutica promettente per altre malattie associate allo squilibrio della flora intestinale. Trapianto di microbiota fecale: cenni di storia Il FMT è l’infusione di feci da un donatore sano a un ricevente malato per la cura di una specifica patologia. L’uso di FMT in campo medico e veterinario è stato segnalato fin dall’antichità  ma la prima documentazione clinica risale al 1958, quando Eiseman e la sua equipe chirurgica del Colorado hanno trattato con clisteri di feci un piccolo numero di soggetti con colite pseudomembranosa come terapia di salvataggio. Da allora sono state descritte diverse serie di casi sul FMT nella gestione delle CDI ricorrenti. La considerazione di FMT come un vero trapianto d’organo, invece che come una semplice infusione di feci, ha fornito le basi teoriche per testare il FMT anche in altre malattie legate al microbiota intestinale con risultati promettenti.

Obiettivo L’obiettivo di questo articolo è stato quello di eseguire una revisione della letteratura sul FMT, allo scopo di fornire una valutazione globale dell’efficacia e della sicurezza del trapianto di microbiota fecale, utilizzato come terapia clinica per varie malattie e condizioni pre-cliniche gastrointestinali METODOLOGIA Sono stati inclusi in questa revisione tutti gli articoli disponibili su MEDLINE in lingua inglese, inerenti all’efficacia clinica e alla sicurezza di FMT utilizzato come terapia clinica in soggetti umani. Questi studi hanno incluso studi randomizzati controllati (RCT) che hanno comparato il FMT con la terapia medica standard, con placebo o con nessun intervento, studi osservazionali compresi gli studi caso-controllo, studi di coorte e case-series (numero di pazienti trattati maggiore di uno). Le parole utilizzate per la ricerca sono state le seguenti: feces, stool o microbiota, combinati con transplantation, donor, donation, therapy, infusion, bacteriotherapy.

Il trapianto di feci. Clostridium difficile è un batterio appartenente alla famiglia Clostridiaceae. È un batterio Gram positivo anaerobio. È patogeno per la nostra specie grazie a tre fattori di virulenza (enterotossina, spore e ialuronidasi). In condizioni normali il C. difficile non provoca grossi problemi trovandosi nel microbiota umano e tenuto sotto controllo dall’ecosistema. Un uso prolungato di antibiotici, per vari motivi, può alterare e ridurre la presenza dei batteri che tengono sotto controllo il C. difficile. In questo caso il batterio prolifera e diventa prevalente nel microbiota, causando patologie di varia natura, alcune molte gravi. In generale le complicazioni nascono dal danno delle pareti intestinali con possibile diffusione sistemica del C. difficile e quadro settico anche mortale. I sintomi correlati alla presenza di C. difficile sono caratterizzati da grave diarrea, astenia generalizzata e conseguente necessità di ricorrere all’uso di antibiotici che in alcune circostanze non funzionano e amplificano gli effetti indesiderati. Anche i comuni inibitori di pompa protonica possono favorire la diffusione del batterio. Nei soggetti con colite pseudomembranosa sostenuta da C. difficile resistente e in casi di colite ulcerosa non sensibile alle comuni terapie si è pensato di ripristinare l’ecosistema del colon ricorrendo all’introduzione diretta di microbiota umano sano. Questo si ottiene prelevandolo da feci di un soggetto sano (donatore) o, come descritto in alcuni casi, anche dallo stesso soggetto con la malattia in atto. Un’ampia revisione sull’argomento è stata pubblicata su Annals of Internal Medicine del maggio 2015 [D. Drekonja et al. Fecal Microbiota Transplantation for Clostridium difficile Infection: A Systematic Review – Ann. Intern. Med. 2015;162(9):630-8 ]. In questo studio la revisione ha evidenziato che per le infezioni ricorrenti da C. difficile la procedura di trapianto fecale ha avuto successo nell’85% dei casi. Sebbene vari ricercatori abbiano sottolineato l’importanza del metodo, i dati a disposizione non sembrano ancora sufficienti per stabilire vere e proprie linee guida. Si tratta di un argomento in rapida evoluzione con buoni risultati acquisiti, e la sua importanza “concettuale” consiste proprio nell’aver agito sulla base di una finalità “ecologica”: ripristinare il microambiente, stabilizzare il microbiota sano mettendo in atto una forma di terapia eziologica. È evidente che siano necessari approfondimenti sul rischio del materiale fecale introdotto e come ancora si debba lavorare sul tema, ma un’altra strada è stata costruita per risolvere problemi terapeutici altrimenti in stallo e in grado, se non risolti, di provocare anche la morte del paziente.

La ricerca è stata limitata alle condizioni cliniche e pre-cliniche di tipo gastrointestinale L’efficacia di FMT è stata definita come miglioramento clinico secondo la definizione fornita dagli autori di ciascuno studio. Il miglioramento clinico è stato definito come risoluzione della diarrea nelle condizioni di CDI e, se disponibile, la proporzione di pazienti liberi da recidiva durante il periodo di follow-up, definito come remissione clinica nelle condizioni di colite ulcerosa (UC) e morbo di Crohn (CD), nonché come miglioramento clinico nella pouchite, nella stipsi e nell’IBS. Sono stati riportati anche: la percentuale di pazienti che hanno sperimentato qualsiasi evento avverso (AE), l’esclusione dagli studi a causa di eventi avversi gravi (SAE) e gli eventi avversi potenzialmente associati con il FMT (perforazione, sepsi o batteri emiapost-trapianto e la trasmissione di malattie infettive). RISULTATI Sono stati individuati 1059 studi. 45 di essi hanno soddisfatto i criteri di inclusione e sono stati considerati per questa revisione. Solo 2 di questi studi sono RCT, tutti gli altri sono stati serie di casi o studi retrospettivi.

Gli studi sono stati pubblicati tra il 1958 e il 2013. Sono stati sottoposti ad FMT un totale di 1029 pazienti. L’efficacia clinica di FMT è stata valutata in pazienti con: CDI  (n = 883), IBD 27 (n = 112), IBS (n = 13), pouchite (n = 8), stipsi 17 (n = 3) e sindrome metabolica 32. L’età dei pazienti inclusi varia ampiamente ed è compresa tra 6 e 94 anni. Il follow-up riportato nei diversi studi è molto variabile: da10 giorni fino ad 8 anni nella CDI, da 12 settimane a 16, 5 anni nelle IBD, da 6 a 18 mesi nell’IBS, intorno a 4 settimane nella pouchite, da 1 a 28 mesi nella stispi e intorno a 6 settimane nella sindrome metabolica. Dei 45 studi inclusi, 2 sono randomizzati (nella CDI e nella sindrome metabolica); in questi, il FMT è stato confrontato rispettivamente con altri farmaci o con placebo. Van Nood et al. 33 hanno condotto un RCT in aperto in pazienti con CDI in cui l’infusione di feci dei donatori è stata preceduta da un ciclo breve di vancomicina e lavaggio intestinale, o da un ciclo standard di vancomicina, o da un ciclo standard di vancomicina e lavaggio intestinale.

Vrieze et al.   hanno condotto uno studio in doppio cieco controllato con placebo che ha confrontato il FMT da donatori magri con il FMT autologo in pazienti maschi affetti da sindrome metabolica. Gli altri 43 studi inclusi sono una serie di casi non controllati, in cui i pazienti sono stati trattati con FMT eseguito attraverso infusione di feci dal tratto gastrointestinale superiore (tubo di infusione attraverso stomaco, duodeno o digiuno, oppure ingestione orale di capsule rivestite contenenti materiale fecale ottenuto dopo centrifugazione di una sospensione di feci dei donatori), oppure attraverso infusioni dal tratto gastrointestinale inferiore (infusione per via endoscopica oppure infusione rettale tramite clisteri).

Sono stati utilizzati diversi donatori nei vari studi: i donatori sono in genere scelti tra i componenti della famiglia del ricevente, ad esempio il partner o i parenti di primo grado, oppure sono scelti tra gli amici o, più raramente, sono soggetti sani non imparentati. Per quanto concerne l’efficacia del FMT nelle CDI, in una serie di 33 casi pubblicati l’efficacia del FMT(definita come risoluzione della diarrea) variava dall’87,8% al 90,0% dopo ripetuti FMT. Questo dato di efficacia è paragonabile a quello riportato nell’unico RCT pubblicato sull’argomento che riporta una efficacia del FMT compreso tra l’81% ed il 94%. Una efficacia del FMT > 80% è stata ottenuta, inoltre, in altri studi che hanno incluso pazienti con CDI grave e complicata, pazienti ricoverati, pazienti immunocompromessi , pazienti con più di 3 episodi di CDI ()e pazienti con sottostante IBD 23. La risoluzione della diarrea e il follow-up libero da recidive (riportato in 21 studi su 34) sono stati dell’80,9% (range dal 46% al 100%).

Per quanto riguarda, infine, l’efficacia del FMT nelle IBD, di tutti i pazienti trattati 6 sono stati trattati per CD e 106 per UC; 4 pazienti con UC trattati da Greenberg et al. avevano una CDI concomitante. Tutti i pazienti avevano malattia attiva al momento dell’inclusione con grado di attività variabile da lieve a malattia refrattaria alla terapia. L’estensione della IBD è stata segnalata in 3 studi su 7. Il CD era ileo-colico (n = 3) e limitato al colon (n = 1) nella serie pubblicata da Vermeire et al. 31. Le UC erano per lo più pancoliti. La risposta al FMT è stata misurata mediante diversi metodi. Nei pazienti con UC sono stati utilizzati: un questionario dei sintomi pre e post-FMT; il punteggio di Mayo (clinico) 30; il punteggio totale di Mayo 28; il Pediatric UC Activity Index nei bambini 29; l’indice di Powell-Tuck modificato.

Nel CD sono stati utilizzati due diversi strumenti di valutazione clinica: un questionario pre e post-FMT e il Crohn Disease Activity Index. Cinque degli studi inclusi hanno usato l’endoscopia per la valutazione della risposta mucosale: i pazienti affetti da UC sono stati sottoposti ad endoscopia digestiva subito dopo il trattamento (range da 1 a 90 giorni)  o più a lungo termine (da 1 a 198 mesi dopo il FMT)  27. I pazienti con CD sono stati valutati endoscopicamente 8 settimane dopo il FMT  31. In 3 dei 6 studi sulla UC che riportano dati sulla remissione clinica, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica varia dallo 0% al 68%  27,  29,  30. Il miglioramento clinico è stato segnalato nei 6 studi e varia tra il 20% e il 92%  27, 28. Nel CD, 4 pazienti trattati da Vermeire et al. 31 non hanno registrato un miglioramento clinico dopo FMT. Greenberget et al. hanno riportato una riduzione della frequenza delle riacutizzazioni della malattia nel 63% dei pazienti. Inoltre, 1 paziente su 2 con CD trattati ha riportato una diminuzione della frequenza di diarrea. Nei 4 pazienti con CD in cui è stata eseguita un’endoscopia 8 settimane dopo il trattamento, non è stata osservata nessuna guarigione endoscopica.

Sicurezza del FMT Gli eventi avversi associati a FMT sono stati per lo più auto-limitantesi e si sono verificati spesso poche ore dopo l’infusione. I sintomi intestinali riportati sono stati: gonfiore addominale, flatulenza, eruttazione crampi addominali. Si è trattato per lo più di sintomi IBS-like dopo la clearance delle CDI post-FMT, disturbi addominali, irregolarità dei movimenti intestinali e vomito. In 11 pazienti (tutti trattati per IBD, 3 per CD e 8 per UC) la febbre senza altri sintomi clinici o segni di sepsi è stata segnalata durante e fino a un giorno dopo il FMT 28-30, 31. Non sono stati identificati gli agenti causali di tali sintomi nelle emocolture eseguite ma è stato osservato un aumento della PCR in alcuni di questi pazienti. La febbre è scomparsa entro 3 giorni in tutti i pazienti. Un paziente adolescente è uscito dallo studio 29. Non è stata registrata nessuna trasmissione di malattie infettive dopo FMT.

CONCLUSIONI E PROSPETTIVE DI RICERCA PER IL FUTURO I risultati esposti suggeriscono che il trapianto fecale è una terapia molto efficace nel trattamento delle CDI con tassi di risposta fino al 90% nella risoluzione della diarrea. Questo dato è stato confermato anche nell’unico studio randomizzato ad oggi disponibile che dimostra che le CDI si risolvono nell’81-94% dei casi dopo FMT. Tutti gli studi inclusi hanno riportato peraltro una efficacia di FMT > 50%, anche in pazienti immunocompromessi, gravemente malati e anziani, nei quali l’efficacia del trattamento di CDI con sola vancomicina non superava il 31% 33. Risultati analoghi sono stati ottenuti se l’infusione di materiale fecale veniva praticata nel tratto gastrointestinale superiore, nel colon o per ritenzione rettale tramite clistere.

 Gli studi disponibili sul FMT in UC hanno riportato tassi di remissione compresi tra lo 0% e il 68%. Il miglioramento clinico varia tra il 20% e il 92% ma è stato misurato utilizzando cinque diverse scale in sei studi. L’alto tasso di risposta del 92% riportata da Borody et al.  è un dato da considerarsi eccezionale, e lo studio eseguito è retrospettivo ed è soggetto a numerosi bias di selezione. Non è stato osservato nessun beneficio clinico di FMT in pazienti affetti da CD, sulla base dei dati ottenuti sui 6 pazienti riportati in letteratura. Risultati positivi sono stati ottenuti, invece, in una piccola serie di casi affetti da stipsi cronica (3 pazienti trattati) e in una serie di pazienti con IBS (risoluzione o miglioramento dei sintomi nel 70% di 13 pazienti). Il FMT non ha portato a remissione clinica 8 pouchiti croniche refrattarie, ma in 2 pazienti è stata osservata una modifica di sensibilità alla ciprofloxacina di batteri coliformi dopo trapianto. I FMT sono stati accompagnati da sintomi gastrointestinali lievi ed auto-limitanti nella maggior parte dei pazienti. Dati più robusti sul FMT saranno disponibili nei prossimi 2-3 anni.

 Attualmente sono in corso numerosi studi sull’argomento, di cui molti sono trial randomizzati controllati. Presso il nostro centro viene attualmente effettuato il FMT attraverso colonoscopia secondo un protocollo standard: abbiamo ottenuto dati estremamente incoraggianti nelle CDI, e il trapianto delle feci del donatore per via colonoscopica sembra ottimizzare la strategia di trapianto nei pazienti con colite pseudomembranosa. In conclusione, il FMT sembra essere molto efficace nelle CDI, e sembra essere una promettente terapia nella UC. Per quanto riguarda il CD, la stipsi cronica, la pouchite e l’IBS, i dati sono ancora troppo limitati per trarre conclusioni. Inoltre, il FMT viene attualmente eseguito secondo protocolli terapeutici non ancora standardizzati e, nonostante l’assenza di complicazioni infettive nei 1029 pazienti studiati, è necessario mantenere una vigile sorveglianza degli eventi avversi. Nuovi studi randomizzati controllati sull’efficacia a lungo termine del FMT, nonché la diffusione di dati traslazionali sull’impatto della modulazione del microbiota dei pazienti sottoposti ad infusioni di feci, sono ad oggi ancora necessari.

Gli articoli pubblicati in questo numero del DSI Forum affrontano, da diverse prospettive, il tema dei rapporti tra l’imponente flora microbica che colonizza il nostro intestino, cosiddetto microbioma intestinale, e le patologie indotte dal glutine, in primo luogo la celiachia: due “mondi” apparentemente lontani, che in realtà presentano insospettati punti di contatto. Un’occhiata su PubMed, il database medicoscientifico internazionale più completo, mostra che, a partire dai primi anni duemila, vi è stato un incremento esponenziale del numero di pubblicazioni sul microbioma intestinale: da 35 lavori nel 2004 a 1656 nel 2014! Solo nel 2014, ben 21 pubblicazioni hanno affrontato il tema dei rapporti tra il “mondo batterico” dell’intestino e la celiachia. Tale aumento dipende primariamente dallo sviluppo di nuove tecniche di genetica molecolare che consentono di analizzare la flora batterica intestinale in maniera semplice, rapida ed accurata. In tema di celiachia, uno degli interrogativi più attuali riguarda l’impressionante aumento della frequenza di questa patologia negli ultimi decenni, un fenomeno che non può essere imputato a cambiamenti genetici, i quali richiedono tempi ben più lunghi, ma solo a modificazioni ambientali. Figurano tra quest’ultimi i cambiamenti nella alimentazione, nello stile di vita, nella diffusione delle infezioni e, per l’appunto, nella popolazione batterica che risiede stabilmente nel nostro intestino. Come pediatra, trovo particolarmente interessante il potenziale rapporto tra alcuni fattori precoci, quali le modalità della nascita (spontanea o mediante taglio cesareo), l’alimentazione infantile, le infezioni intestinali e l’uso di antibiotici, il microbioma intestinale ed il rischio di sviluppare la celiachia. L’analisi di questi aspetti potrebbe aiutarci a comprendere meglio “la ricetta” del cocktail, genetico ed ambientale, che porta allo sviluppo delle patologie glutinedipendenti, non solo la celiachia ma anche la sensibilità al glutine non celiaca. Sul versante terapeutico, la comprensione delle modificazioni persistenti del microbioma, cosiddetta “disbiosi”, potrebbe favorire l’implementazione di nuovi presidi atti a migliorare la qualità della vita delle persone che soffrono dei disturbi indotti dal glutine.

In questo studio si evidenzia che una dieta bilanciata ricca di tutte le categorie di nutrienti dovrebbe servire a fornire un substrato alternato e sfavorire il proliferare di specie che potrebbero sortire effetti dannosi alla salute qualora prendessero il sopravvento nell’intestino. L’emergere di nuove evidenze scientifiche e il perfezionamento delle tecniche d’analisi hanno permesso di acquisire maggiori informazioni sui batteri che popolano il nostro intestino. È ormai lampante come il tipo e la quantità di batteri presenti nel nostro intestino giochi un ruolo determinante per la nostra salute. Le aziende biotech stanno investendo sempre più in tecnologie che individuano in questo “microbioma” un potenziale moderatore del nostro benessere intestinale e del nostro sistema immunitario innato. La crescente incidenza delle patologie immunomediate e dei disturbi neurologici non si lascia spiegare da mutazioni nella genetica umana. La disbiosi e la ridotta diversità batterica vengono comunemente ricondotte a queste patologie quando analizziamo il nostro “genoma alternativo” in cerca di risposte. Gli studi nel campo della metagenomica hanno permesso di appurare che una grande biodiversità batterica e la “ricchezza genetica” sono associate a un buono stato di salute.

Quali specie compongono il microbioma? Benché vi sia una grande varietà inter-individuale a livello di specie – nella maggior parte delle persone il microbiota intestinale è composto da circa 160 specie delle 1000 esistenti – non sono molti i phyla presenti nel microbioma. Qin et al. (2010) hanno identificato un nucleo di batteri comuni a tutte le persone. Lo studio del microbioma umano ha permesso di configurare tre principali enterotipi.2 I generi dei batteri usati come marker per stabilire a quale categoria appartiene il microbioma di un individuo sono Bacteroides, Prevotella e Ruminococcus (l’ultimo gruppo è associato anche alla presenza del Methanobrevibacter).

Funzione Ancora non è stata fatta piena luce sulle funzioni del microbiota intestinale, ma alcuni dei suoi tratti caratteristici sono: segnalazione immunitaria e modulazione della risposta immunitaria; produzione di messaggeri del sistema nervoso; produzione di vitamine essenziali, regolazione del metabolismo lipidico; produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA), in particolare butirrato, e acidi grassi a catena ramificata. A seconda del substrato fermentato, tra gli altri prodotti del microbioma figurano idrogeno, anidride carbonica e metano, ammoniaca, ammine e composti fenolici. La simbiosi tra l’organismo umano e il microbiota intestinale è sempre più evidente. Il termine “super-organismo” è stato coniato quando si è cominciato a considerare il nostro corpo come un organismo, un conglomerato del nostro trascrittoma sommato al tascrittoma plastico e molto più ampio del microbiota intestinale. Il corredo genetico dei batteri che popolano il tratto intestinale è 100 volte più grande del nostro. Pertanto non sorprende che l’attenzione nello studio delle cause, della prevenzione e della cura delle patologie sia ora rivolta a questo “genoma alternativo”. Il sistema nervoso enterico (SNE) è talvolta definito in letteratura come il “secondo cervello”. Ciò è dovuto al fatto che è composto da più di 200 milioni di neuroni.  Il SNE invia segnali dall’intestino al cervello mediante un sistema di segnalazioni endocrino, neuronale e immunitario. 5 Inoltre il tessuto linfoide associato all’intestino (GALT) che regolarmente seleziona e risponde ai segnali provenienti dal lume intestinale è considerato l’organo di difesa contro le infezioni più esteso del corpo umano. La combinazione delle interazioni tra lo SNE, il microbioma e il GALT mostra un grande potenziale per influire positivamente sul benessere fisico, immunologico ed emotivo. Il microbioma inizia a formarsi alla nascita. Il parto e la nutrizione del neonato influiscono sullo sviluppo iniziale del microbioma. Si ritiene che lo svezzamento e l’ambiente (rurale o urbano) in cui viene allevato il bambino influenzino il microbioma maturo. Studi condotti su comunità isolate dell’Africa hanno evidenziato la presenza di una colonizzazione batterica unica e diversa da quella riscontrata in un gruppo occidentale, a riprova di quanto l’ambiente rappresenti una grande spinta alla colonizzazione. Studi sui gemelli hanno rivelato che esiste una marcata influenza genetica sulla varietà delle specie, almeno nel caso di alcuni taxa. Anche i partner di gemelli monozigoti mostravano correlazioni positive, avvalorando l’ipotesi che la natura e l’alimentazione siano fattori importanti nel determinare la ricchezza genetica del microbiota intestinale.Negli anziani il microbioma cambia di nuovo, anche se non è chiaro il motivo per cui ciò accada. Nella popolazione anziana si osserva una riduzione nel numero di batteri che producono butirrato e una riduzione nella ricchezza genetica del microbioma. Gli anziani che vivono all’interno della comunità conservano una maggiore ricchezza genetica, presumibilmente il risultato di una dieta più varia, rispetto ad anziani internati in strutture di cura a lungo termine. La disbiosi è associata a numerose patologie.  Recentemente è stato pubblicato un elenco delle malattie e delle alterazioni nelle popolazioni batteriche a esse correlate.  Le nuove tecnologie hanno permesso di identificare una sorta di “impronta digitale batterica” legata a determinate patologie che potrebbe rivelarsi un potente e non invasivo strumento diagnostico permettendo lo sviluppo di una terapia specifica. Alcuni studi sull’obesità hanno mostrato che i soggetti caratterizzati da una ridotta ricchezza genetica presentavano una maggiore adiposità globale, insulino-resistenza e dislipidemia oltre a un fenotipo infiammatorio più marcato.  Una minore ricchezza genetica portava nel tempo a un aumento di peso. Goodrich et al. (2014) hanno dimostrato l’ereditarietà di un microbioma obesogenico e hanno ipotizzato una correlazione tra i batteri metanogeni appartenenti alla specie Christensenella e i disturbi metabolici. Studi su bambini che mostrano una predisposizione genetica alla malattia celiaca (CoD) evidenziano una carenza di Actinobacteria (inclusi Bifidobacteria) e una proliferazione di Firmicutes e Proteobacteria.  Va detto comunque che non è ancora stata provata in via definitiva l’esistenza di una correlazione immediata tra le alterazioni microbiche e l’insorgenza della patologia celiaca. Il sequenziamento del microbioma in persone affette da sindrome dell’intestino irritabile (IBS) ha rivelato una disbiosi. Ulteriori studi hanno messo in luce le differenze nei batteri che popolano il lume e le mucose intestinali in pazienti affetti da sottotipi di IBS. Un recente studio pilota sul microbioma in ambito pediatrico consiglia l’adozione della FODMAP, la dieta a basso contenuto di carboidrati, per alleviare i sintomi della malattia. Qin et al. (2012) hanno studiato le dinamiche antagonistiche tra batteri benefici e dannosi nel diabete di tipo 2. Una diminuzione dei batteri che producono butirrato sarebbe indice di un rischio elevato nello sviluppo di patologie correlate all’obesità.

Come possiamo migliorare il microbioma? Diversi studi sull’alimentazione dimostrano che cambiare dieta permette di alterare il microbioma, a riprova delle grandi potenzialità di questo ambito di ricerca. Nutrire l’ospite per nutrire il microbiota è la strategia di manipolazione più ovvia del microbiota. Una dieta ad alto contenuto proteico e lipidico è stata associata all’enterotipo Bacteroides, mentre una dieta ricca di carboidrati corrisponde all’enterotipo Prevotella. È stato dimostrato che cambiamenti a breve termine nella dieta (10 giorni) sono in grado di modificare la composizione del microbioma ma non alterano l’enterotipo. Una dieta ad alto contenuto di fibre induce una proliferazione di tre gruppi batterici solitamente associati a uno stato di buona salute, Faecalibaterium prausnitzii, Bifidobacterium e Clostridium cluster XIVa.1,  Altri studi sono concordi nel sancire l’utilità di prebiotici e probiotici nel favorire la diffusione dei benefici bifidobatteri e lactobacilli. Inoltre sono stati chiariti i meccanismi grazie ai quali specie diverse di Lactobacilli e Bifidobacteria non solo sortiscono effetti benefici sull’ospite, ma inibiscono la proliferazione e l’attività di enteropatogeni aggressivi (cfr.). Esiste l’eventualità che in futuro altri ceppi batterici (es. Akkermansia mucinophila e Christensenella minuta) saranno introdotti in prebiotici e probiotici. Il trapianto di microbiota fecale è un’altra tecnica che consente di operare una rapida correzione di un microbioma alterato. Studi clinici condotti su pazienti affetti da Clostridium difficile non trattabile hanno dato risultati incoraggianti. Il trapianto di microbiota fecale da donatori sani ha indotto un aumento nella resistenza all’insulina da parte di pazienti affetti da sindrome metabolica – fornendo un riscontro alla teoria secondo cui la disbiosi gioca un ruolo importante nello sviluppo dei disturbi legati all’obesità. Strategie antimicrobiche per la modulazione del microbioma potrebbero avere un potenziale terapeutico in futuro, anche se allo stadio attuale la ricerca ne ha testato l’efficacia solo sui topi. Al momento non se ne raccomanda l’attuazione. Una dieta varia e bilanciata ricca di tutte le categorie di nutrienti dovrebbe servire a fornire un substrato alternato e sfavorire il proliferare di specie che potrebbero sortire effetti dannosi alla salute se prendono il sopravvento nell’intestino. Alterazioni nel microbioma causate da antibiotici o da attacchi di gastroenterite rendono consigliabile l’impiego generico di prebiotici e probiotici senza temere l’insorgenza di effetti collaterali. La coprocultura, un esame utile a verificare una ridotta biodiversità batterica, può rivelarsi uno strumento diagnostico utile a effettuare una diagnosi precoce di alcune patologie permettendo di adottare misure preventive.

La crescente diffusione delle intolleranze alimentari, in particolare verso determinati carboidrati, rappresenta un problema di salute globale. L’intolleranza al glutine e alle sostanze associate al glutine come gli inibitori dell’amilasi/tripsina (ATI) è ritenuta responsabile 2 dei disturbi intestinali (es. meteorismo, dolori, costipazione, diarrea) ed extra-intestinali (es. affaticamento, emicrania, dolori articolari, irritazioni alla pelle) che affliggono i pazienti. Attualmente si ritiene che una delle cause delle intolleranze alimentari sia da ricercarsi nelle alterazioni della flora intestinale e nei loro effetti sulla tolleranza immunologica a livello della mucosa intestinale. Una barriera intestinale integra è fondamentale per mantenere l’omeostasi dell’intestino. Uno squilibrio intestinale che comprometta l’integrità della barriera ci espone al rischio di sviluppare una permeabilità intestinale (Leaky-Gut Syndrom). La correlazione tra la permeabilità della barriera intestinale e l’insorgenza di intolleranze alimentari e di patologie a carico dello stomaco e dell’intestino è ormai assodata. Il microbioma dell’apparato digerente influenza in maniera significativa il decorso di patologie associate al frumento e al glutine. È risaputo che il benessere della microflora intestinale è legato a molti fattori. La composizione microbica nell’intestino tenue è il risultato della competizione che si instaura tra i microorganismi e l’organismo ospite nell’assorbire e assimilare più rapidamente i carboidrati. I microrganismi del colon, invece, risentono del complesso procedimento di assimilazione dei carboidrati e della concorrenza reciproca. L’alimentazione è determinante. Sperimentazioni condotte sui topi hanno permesso di appurare che l’adozione di un particolare regime dietetico ha rapidi effetti sulla composizione microbica dell’intestino. Numerose pubblicazioni documentano la presenza di Streptococcus sp, E. coli, Clostridium sp, organismi ad alto contenuto di G+C, Bacteroides uniformis, Blautia glucerasea e bifidobatteri nell’intestino tenue e nell’intestino crasso, che prediligono substrati diversi. È interessante osservare a questo proposito che B.uniformis assimila principalmente l’inulina, mentre le altre specie metabolizzano soprattutto fruttoligosaccaridi e monosaccaridi. Quanto sia determinante la composizione microbica nella celiachia è dimostrato dal fatto che nei pazienti affetti da questa patologia si sviluppa una popolazione batterica diversa da quella dei soggetti sani. Nei pazienti celiaci è stata riscontrata una proliferazione di Bifidobacterium bifidum e di Lactobacillus sp.;

una differenza che si attenua nettamente con l’adozione di una dieta priva glutine.Più di una sperimentazione in vitro ha permesso di provare che alcuni ceppi di bifidobatteri sono in grado di attenuare la risposta immunitaria potenzialmente infiammatoria innescata dai peptidi della gliadina, esercitando così un effetto protettivo. Nel 2013 Wacklin et al. hanno ipotizzato una correlazione tra la manifestazione della celiachia sotto forma di sintomi gastrointestinali o extra-intestinali e il microbioma. Uno studio successivo ha confrontato il microbioma duodenale di un paziente affetto da celiachia che presentava sintomi persistenti pur avendo adottato da molto tempo una dieta priva di glutine con la mucosa dell’intestino tenue normalizzata di una persona affetta da celiachia asintomatica. La comparazione ha evidenziato una diversa colonizzazione batterica nell’intestino tenue dei pazienti con sintomi persistenti rispetto ai pazienti asintomatici. Vi erano elevati livelli di Proteobacteria, a fronte di un numero ridotto di Bacteroides e di Firmicutes. Nel complesso, i pazienti celiaci con sintomi persistenti mostravano una ridotta ricchezza microbica. In alcuni sottogruppi di celiachia si identifica la disbiosi come possibile origine della sintomatologia, aprendo la strada ad approcci terapeutici alternativi alla malattia che prevedano la somministrazione di probiotici e prebiotici. Smecuol et al. hanno studiato gli effetti del probiotico Bifidobacterium infantis Natren Life Start Super Strain sul decorso clinico di pazienti celiaci non trattati. dei 22 pazienti hanno assunto 2 capsule di B. infantis mentre a 10 pazienti sono state somministrate 2 capsule di placebo a stomaco pieno. Se il probiotico non sortiva alcun effetto sulla permeabilità intestinale, nel gruppo che ha assunto B. infantis si è assistito a un netto miglioramento dei sintomi tra cui dispepsia, stipsi e reflusso. Inoltre nel gruppo del probiotico si è verificato un significativo aumento di MIP-1ß (proteina infiammatoria macrofaga 1ß). Questo studio sembrerebbe suggerire un effetto attenuante del probiotico su alcuni sintomi della celiachia da confermare con ulteriori ricerche.

Uno studio attualmente in corso di Olivares et al. su pazienti che mostrano un’alta predisposizione genetica alla celiachia ha dimostrato la presenza di una composizione microbica alterata già in età neonatale e infantile, a riprova dell’insorgenza precoce di tali alterazioni. In confronto ai neonati non esposti a un elevato rischio di celiachia, nei portatori HLA-DQ2 positivi si è riscontrata la netta proliferazione di Firmicutes e Proteobacteria a fronte di una carenza di Actinobacteria. Anche i bifidobatteri erano rappresentati da un numero limitato di specie. Una predisposizione genetica nei soggetti HLA-DQ2 positivi parrebbe avere qualche effetto sul microbioma e portare all’insorgenza della patologia, una cognizione che potrebbe rivelarsi utile nello stabilire il rischio di celiachia. 16 Nel complesso questi dati dimostrano l’esistenza di una correlazione tra l’insorgenza e la sintomatologia delle patologie legate al glutine e il microbioma umano. È ancora tutto da verificare mediante ricerche approfondite se alcune specie batteriche siano attivamente coinvolte nella patogenesi della celiachia o della sensibilità al glutine (NCGS), oppure se si limitino a beneficiare di condizioni di vita particolarmente favorevoli conseguenti al danneggiamento della barriera intestinale. I primi dati di Biesiekierski et al. (2013) portano a supporre che anche nei pazienti allergici al frumento, i carboidrati in fermentazione inneschino o quantomeno influiscano sulla sintomatologia. Per questo motivo riteniamo che determinare la colonizzazione microbica sia estremamente utile al fine di comprendere eventuali differenze tra questi pazienti e i soggetti sani del gruppo di controllo. Nell’ambito di uno studio prospettico controllato stiamo analizzando le alterazioni della microflora intestinale in pazienti che mostrano un’allergia conclamata al frumento sottoponendoli a una dieta bilanciata, gluten-free e povera di carboidrati (FODMAP) per accertare gli effetti delle catene di carboidrati sulla proliferazione e sulla differenziazione batterica. Il confronto con un gruppo di controllo sano e una popolazione di controllo affetta da celiachia conclamata consentirà di comprendere quali ceppi batterici siano in grado di scatenare l’allergia al frumento. Riuscire a dimostrare l’esistenza di una composizione della flora intestinale specifica in pazienti allergici al frumento potrebbe aprire la strada a un approccio innovativo per una terapia probiotica mirata e priva di effetti collaterali. Lungi dall’essere un organismo vivente a sé stante, l’essere umano vive in simbiosi con miliardi di batteri e altri microorganismi. La densità massima di popolazione si verifica nel tratto intestinale dove si stima che vivano 100 miliardi (1014) di microrganismi che costituiscono nel loro insieme la flora intestinale, oggi meglio nota come microbiota intestinale. Il numero di cellule microbiche che albergano nell’intestino supera di 10 volte il numero delle cellule che compongono il corpo umano. I geni 150 volte più numerosi rispetto a quelli presenti nel corpo umano, consentono alle cellule dell’intestino di svolgere un’enorme attività metabolica. I metaboliti e i semiochimici risultanti sono strettamente correlati alle cellule del corpo umano all’interno e all’esterno del tratto gastrointestinale. Supportano le funzioni digestive, svolgono un ruolo importante nell’azione di difesa contro i microorganismi patogeni, stimolano il sistema immunitario e preservano la barriera intestinale. Quest’ultima rappresenta un sistema complesso che separa il lume intestinale dal resto del corpo e si articola nei seguenti elementi: Il microbiota intestinale è coinvolto nei processi metabolici e ha la facoltà di modulare la funzionalità della barriera. Un ulteriore meccanismo di difesa fondamentale per garantire il corretto funzionamento della barriera intestinale, oltre a un microbiota equilibrato, è la regolazione del transito paracellulare svolta dalle giunzioni occludenti. Negli ultimi anni l’impiego di metodi d’analisi basati sulla biologia molecolare ha permesso agli scienziati di compiere grandi progressi nella ricerca sul microbiota. I 1000 tipi di batteri presenti nell’intestino si lasciano ricondurre a sei diversi sottogruppi. Fino al 90% dei batteri intestinali appartengono ai gruppi dei Firmicutes e Bacteroidetes, seguiti dai gruppi Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia e Fusobacteria. La maggior parte dei microrganismi è presente in ogni intestino umano e costituisce il nucleo filogenetico del microbiota intestinale umano. Ogni essere umano dispone in aggiunta di un corredo variabile che va a comporre il microbiota individuale. La struttura e l’attività del microbiota sono influenzati dal tipo di parto (vaginale o cesareo), dai geni, dall’età e dallo stile di vita di un individuo. Giocano un ruolo determinante anche i farmaci (es. gli antibiotici) e l’alimentazione, in particolare la quantità e il tipo di fibre e generi alimentari assunti. Recenti studi dimostrano l’estrema importanza che la composizione del microbiota riveste per la nostra salute: i tipi di batteri possono avere effetti protettivi ma anche lesivi per il nostro benessere. Alcuni batteri patogeni, per esempio, hanno la facoltà di innescare processi infiammatori locali che indeboliscono la barriera intestinale e ne aumentano la permeabilità – anche nei confronti del glutine. Celiachia e microbiota È risaputo che allorché il glutine, a causa di una carenza di peptidasi nell’intestino umano, viene digerito solo in parte, i peptidi del glutine penetrano nella mucosa dell’intestino tenue. Inoltre vi sono indizi sempre più numerosi a riprova di quanto una mutata permeabilità intestinale causata da una perdita di coesione tra le giunzioni occludenti rappresenti un importante fattore nell’insorgenza della celiachia. Penetrando più facilmente nella lamina propria, gli oligopeptidi possono scatenare i processi infiammatori tipici della celiachia. Sino a oggi non è stato appurato se la lesione della barriera intestinale sia la causa primaria o una conseguenza della celiachia. È stato però dimostrato che nei malati di celiachia la gliadina stimola in massima parte il rilascio di zonulina. Questa proteina aumenta la permeabilità dell’intestino, favorendo l’assorbimento delle macromolecole attraverso le giunzioni occludenti. Molti indizi portano a supporre che le alterazioni del microbiota intestinale possano portare a un aumento nella permeabilità dell’intestino, e a una possibile insorgenza della celiachia e di patologie allergiche. Va detto che a oggi il numero degli studi dedicati al ruolo del microbiota nella patofisiologia della celiachia è piuttosto limitato. Si ipotizza che in pazienti che abbiano una predisposizione genetica i batteri gram-negativi siano coinvolti nell’insorgere di una intolleranza al glutine. Studi comparativi tra bambini affetti da celiachia e gruppi di controllo composti da soggetti sani sono riusciti a dimostrare per la prima volta una carenza di Le cellule microbiche presenti nell’intestino superano di 10 volte quelle che compongono il corpo umano Alterazioni del microbiota intestinale possono portare ad un aumento della permeabilità dell’intestino lattobacilli e bifidobatteri nei soggetti malati. Resta dubbio comunque se il microbiota alterato nei pazienti affetti da di celiachia sia causa o conseguenza della malattia. L’analisi di alcuni campioni bioptici del duodeno di bambini celiaci non sottoposti a cure ha riscontrato la presenza di un maggior numero di ceppi batterici gram-negativi rispetto ai soggetti sani dei gruppi di controllo, il che porterebbe a supporre che l’alterazione del microbiota sia piuttosto una conseguenza della malattia.

In genere ci si ricorda di avere un apparato digerente quando non si digerisce! O quando il medico suggerisce di riequilibrare la flora intestinale se un’infezione è curata con antibiotici. O quando, dopo pranzo, compare un senso di “gonfiore” che tarda a scomparire. Insomma, l’alimentazione e la buona digestione non sempre vanno di pari passo, soprattutto ai nostri giorni quando è in qualche modo avvenuta anche una globalizzazione delle suggestioni nutrizionistiche che sollecitano il nostro tubo digerente a tenersi sempre vigile e operativo per il bene del nostro organismo. Partiamo da queste banali considerazioni per riferirci ai grandi progressi che sono stati compiuti negli ultimi anni sulle conoscenze del rapporto che ha il nostro corpo con i microrganismi simbiontici che albergano nel tubo digerente: il microbiota. In termini biologici il microbiota umano rappresenta un esempio efficace di mutualismo, cioè di cooperazione fra diversi tipi di organismi che vivendo insieme traggono un beneficio reciproco. Nell’uomo i microrganismi presenti nel tubo digerente arrivano anche a circa 1000 specie differenti. Prevalgono i germi anaerobi, ma sono presenti anche virus e miceti (funghi). Il microbiota umano si forma già nei primi giorni di vita e persiste per lungo tempo, salvo la presenza di situazioni patologiche che possono alterarne la composizione. Questo aspetto è molto importante: alla nascita il tubo digerente del neonato è sostanzialmente sterile. I primi microrganismi con i quali viene a contatto sono quelli delle vie genitali e quelli provenienti dal tratto fecale della madre. L’allattamento, l’ambiente nel quale vive il neonato e il progressivo variare dei cibi che assume nel tempo rappresentano l’ulteriore contributo all’arricchimento del microbiota. L’allattamento materno è particolarmente importante e ben si comprende come i neonati che non vengono allattati avranno una colonizzazione di batteri prevalentemente ambientale. Vari studi hanno dimostrato che il microbiota del bambino allattato e venuto al mondo per vie naturali raggiunge una fase di equilibrio, di vera e propria stabilizzazione, dopo circa un mese dalla nascita, mentre nelle altre condizioni ci vuole più tempo, anche 6 – 7 mesi. L’intestino ha due compiti fondamentali: assorbimento e permeabilità (vari nutrienti, acqua, sali, etc.) e difesa (sia attraverso l’esclusione di microrganismi patogeni sia attraverso il contenimento di molecole tossiche). Durante la vita di un uomo centinaia di chili di proteine, batteri, virus, molecole tossiche attraversano il tubo digerente. Quindi il primo scenario di riferimento è il microbiota umano. Ma nel nostro intestino un ruolo fondamentale viene svolto dal sistema immunitario. Le barriere difensive comprendono l’integrità delle strutture epiteliali, una regolare motilità e peristalsi della parete intestinale, la secrezione di muco e la risposta immunitaria locale (GALT, Gut Associated Lymphoid Tissue). La struttura della mucosa intestinale è un esempio di specializzazione e adattamento evoluzionistico. Fenomeno che in qualche modo i più illuminati tra gli immunologi, circa trenta anni or sono avevano ben compreso, anche se allora non si avevano tecniche adeguate ma una conoscenza limitata della risposta immunitaria locale. Quindi si osserva il “combinato disposto” meccanico (struttura delle cellule e loro adesione) e chimico-cellulare (risposta immunitaria vera propria con intervento di anticorpi e di cellule immunocompetenti) che agisce limitando i danni apportati da potenziali germi patogeni. Questo è il secondo scenario. In questo contesto ecologico è attiva una realtà molto complessa, proprio sulla superficie della mucosa intestinale. Laddove il nostro organismo viene a contatto con il mondo esterno. Specie batteriche colonizzano l’ambiente, si adattano, vengono sorvegliate dalla risposta immunitaria e tollerate con un beneficio generalizzato. Negli ultimi due decenni, oltre alle indagini sulla risposta immunitaria, molta attenzione si è rivolta pertanto alla struttura del microbiota, alle sue funzioni, alle implicazioni in patologia e al potenziale impiego nelle possibili terapie. La superficie interna del tratto intestinale è rivestita da una mucosa formata da cellule epiteliali. L’epitelio intestinale è rivestito da un gel mucoso. In questo possiamo distinguere uno strato interno (gel idrosolubile a diretto contatto con le cellule dell’epitelio intestinale) e uno strato esterno (piuttosto denso, vischioso, sovrapposto a quello interno e ricco di un grande numero di batteri). Il microbiota è un vero ecosistema con un peso tra 1 e 2 chilogrammi. Il numero delle cellule è circa dieci volte il numero delle cellule che formano un individuo. Sembra tuttavia che sebbene l’ordine di grandezza della popolazione batterica sia 1012-1014, un numero di specie assestato attorno al valore di 500 sia necessario per garantire uno stato di salute all’ecosistema. Ogni frazione del tratto gastrointestinale viene colonizzata da un determinato tipo di microflora. Queste differenze dipendono dalle condizioni ambientali, dalle interazioni che si realizzano fra i vari elementi della comunità batterica, e da come la comunità microbica interagisce con l’organismo che la ospita. Basti pensare alle variazioni di pH, la presenza di enzimi proteolitici, la peristalsi, la concentrazione di sali biliari e la concentrazione dei nutrienti. Il colon è la sede dove maggiore è la concentrazione microbica [circa 1012 cellule/gr di contenuto intestinale). Grazie a particolari tecniche di genetica, oggi ben conosciute, è possibile risalire alle specie che convivono nel campione analizzato. Considerando il pool dei geni del nostro organismo e il genoma di tutti i microrganismi in esso residenti si può definire il corpo umano come uno speciale super-organismo [si definisce microbioma l’insieme del patrimonio genetico e delle interazioni ambientali della totalità dei microrganismi appartenenti a un ambiente definito]. Ne origina un assetto “funzionale” , quindi con le relative proprietà fisiologiche, sintesi derivante dal metabolismo microbico e dall’interazione con la specie umana. Pertanto, come è stato proposto, è ragionevole pensare il microbiota come una sorta di vero e proprio organo interno. In questa lettura si collocano con chiarezza le proprietà espresse dal microbiota medesimo, talune essenziali per compensare funzioni che noi non possiamo espletare. D’altro canto il microbiota è in grado di catalizzare varie reazioni chimiche e per sua stessa natura si rigenera nel corso del tempo.

Questa plasticità del microbiota assieme alla composizione della “microflora” dell’intestino è fondamentale per le funzioni dell’apparato digerente e per lo stato di salute in generale, sia considerando l’assetto propriamente metabolico sia quello strettamente correlato alla risposta immunitaria. Ma non tutti i nostri ospiti svolgono funzioni vantaggiose: alcuni possono sintetizzare e liberare anche sostanze tossiche o avere un’azione cancerogena. Un aspetto particolare, come sopra premesso, consiste nel ruolo difensivo della microflora batterica: il microbiota intestinale impedisce ai batteri patogeni di stabilizzarsi e quindi colonizzare l’intestino. Le modalità con le quali si realizza questo scudo funzionale sono tra loro ben integrate e vanno dalla maggiore velocità di transito del materiale intestinale alla stimolazione in situ del sistema immunitario, con una vera e propria lotta competitiva per l’assunzione dei nutrienti disponibili. Un aspetto fondamentale consiste poi nella produzione di sostanze tossiche nei confronti di una specie batterica diversa. Per esempio alcuni acidi grassi a catena corta sono in grado di inibire lo sviluppo di batteri aerobi facoltativi e possono bloccare lo sviluppo di salmonelle. Disbiosi Proprio in relazione all’importante ruolo svolto dal microbiota molte ricerche sono state effettuate sulle patologie conseguenti o correlate alla disbiosi intestinale, squilibrio microbico riferito alle superfici o all’interno del corpo, ma particolarmente rilevante per l’intestino. Diversi fattori sono in grado di indurre disbiosi (dieta non corretta, assunzione prolungata di antibiotici, eccessiva assunzione di alcol etc.). In corso di disbiosi si verifica un minore controllo della crescita reciproca dei batteri, con il prevalere di microrganismi “aggressivi” che danneggiano i componenti “vantaggiosi”. In buona sostanza quando si instaura una disbiosi, organismi di solito a bassa virulenza posso alterare lo stato della nutrizione (per esempio produzione eccessiva, non controllata, di prodotti tossici) o causare alterazioni nella risposta immunitaria. Clinicamente correlati a stati di disbiosi si osservano vari disturbi: digestione lenta con senso di gonfiore addominale, fenomeni infiammatori (gastro-enterocoliti), condizioni favorevoli per lo sviluppo di flora fungina. Non ultimo, il possibile rischio di favorire intolleranze alimentari. Fenomeni importanti di disbiosi possono essere correlati anche a sviluppo di neoplasie del tratto gastro-intestinale. Una considerazione importante emerge da questi dati e riguarda, per esempio, il concetto di impiego di antibiotici “ad ampio spettro”. Questo limite funzionale deriva dall’uso comune che viene prescritto nelle frequenti infezioni delle vie respiratorie. Ma poiché gli antibiotici rappresentano una causa di disbiosi è probabile che l’approccio all’ampio spettro venga in parte superato, considerando più razionale una molecola con “gut-specificity”. Un lavoro interessante (N Eng J Med 2014;25:2526-8) è stato pubblicato sul tema del rapporto tra microbiota, antibiotici e obesità (Microbiota, antibiotics and obesity di T. Jess). In questo paper un dato interessante emerge sul ruolo svolto dagli antibiotici in termini di risposta immunitaria e metabolismo; le conseguenze non sarebbero dirette ma secondarie a l’interazione tra antibiotici con il microbiota intestinale.

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